CCR5 & CXCR4

Det har vist, at nogle mennesker ikke kan smittes med hiv-virusset. Denne form for resistens opstår fordi nogle mennesker, ca. 1 procent af Danmarks befolkning, mangler en af de to receptorer på deres celler, der skal til for hiv kan inficerer dem.

Når hiv- viruset støder ind i en CD4-celle (hjælpe-celle), kommer det i kontakt med cellen ved at klistre sig fast til CD4-molekylet på cellens overflade. Men det er ikke nok til, at hiv kan slippe ind i cellen. Det har brug for en hjælpereceptor, som det kan bruge til at smelte sammen med i cellen. Derfor er proteinet i virusets overflade spaltet i to: Den ene del klistrer virus fast til cellen og binder til kemokin-receptoren, og den anden del trænger derefter ind og smelter virus og celle sammen, så viruset slipper ind i cellens indre.

Vores celler har en række forskellige kemokin-receptorer. Hiv benytter sig især af to - CCR5 og CXCR4. Viruset kan smitte de celler, hvor der både findes CD4 og CCR5 eller CXCR4 på cellens overflade.

De første mange år, hvor immunforsvaret er i stand til at holde hiv-infektionen under kontrol, bruger virus kun CCR5 som hjælpereceptor. Men på et tidspunkt, hvor man udvikler AIDS, bliver virus ofte i stand til også at bruge CXCR4. Denne receptor sidder både på de modne CD4-celler, som CRR5 også sidder på, men også på de stamceller der producerer virus. Viruset kan derfor nu angribe så at sige ved roden. Derved svækkes immunforsvaret meget hurtigere end tidligere i processen.

 

CCR5 kan undværes

Nogle mennesker mangler på grund af en fejl i deres gener CCR5-receptoren. De er immune over for de fleste typer af hiv-virus, som smitter gennem CCR5-receptorerne. Men de er sunde og raske, så man kan tilsyneladende sagtens undvære CCR5-receptorerne, sandsynligvis fordi andre kemokin-receptorer har overtaget CCR5´s opgaver. Derfor har man, siden CCR5´s betydning for hiv infektionen blev opdaget, arbejdet på at udvikle stoffer, der kan blokere CCR5. siger Thue Schwartz.

Det er umuligt at blokere CCR5 100 pct., men AOP-RANTES kan gøre jobbet rimeligt godt, og i øjeblikket arbejder medicinalindustrien på at udvikle en pille, der kan ligesom AOP-RANTES, siger Thue Schwartz.

Også i forhold til CXCR4-receptorerne har man i 1997 udviklet flere nye stoffer, der kan blokere for hiv. De er mindre end AOP-RANTES og er derfor mere pille egnede. Men de er heller ikke færdigudviklet: De er endnu ikke effektive nok, og man kender ikke bivirkningerne ved at blokere CXCR4-receptorerne.

Thue Schwartz´s gruppe forsker også i stoffet vMIP, der er en kemokin, som Herpes Virus 8 bruger til at blokere alle kemokin-receptorer. Dermed sættes immunforsvaret ud af funktion, fordi cellerne ikke længere kan kommunikere med hinanden. B.la. derfor giver Herpes Virus 8 hiv-patienter hudkræft (kaposis sarcom).

 

Immunitet blandt befolkningen

En del hvide mennesker, de såkaldte kaukasiere mangler CCR5-receptoren, og de er dermed naturlige immune over for de fleste typer hiv-virus. Men også hos asiatere og afrikanere ser man dette fænomen, og de er derfor sandsynligvis også immune, siger biokemiker, Cand. Scient., Jesper Eugen-Olsen, Hvidovre Hospital.

En forskel er der dog. For mens der for kaukasiernes vedkommende er tale om en gendefekt, mangler de øvrige folkestammer CCR5 på grund af en mutation.

Cirka 50.000 danskere har arvet CCR5-gendefekten fra begge forældre, og de er derfor immune over for de hiv-vira, der trænger ind i cellen gennem CCR5-receptorerne. 15-20 procent har kun arvet gendefekten fra den ene af forældrene og er derfor i næsten lige så stor risiko for at blive smittet som resten af befolkningen. Men der går længere tid, inden de udvikler AIDS. Man regner med, at gendefekten er opstået for 4000 år siden, muligvis som beskyttelse mod en hiv-lignende virus, der dræbte store dele af befolkningen, siger Jesper Eugen-olesen.

 

Ikke helt immun

Immuniteten er dog ikke 100 pct. for den ene procent af befolkningen, der mangler CCR5. De kan godt smittes af nogle sjældne virustyper, der kan opstå på et sent stadium i infektionen, og som bruger cellernes øvrige kemokin-receptorer til at trænge ind i cellen. Men i udgangspunktet er virus ikke rettet mod at finde andre receptorer, siger Jesper Eugen-olesen. Han peger på, at man måske kan udnytte den naturlige beskyttelse mod udviklingen af AIDS, som 20 pct. har i kraft af et defekt CCR5-gen til at finde nye måder at intervenere mod hiv på.

 

Medicin uden bivirkninger ?

I øjeblikket er Jesper Eugen-olesen i gang med at undersøge 100 årige danskere for at vurdere, om tilstedeværelsen af eller manglen på CCR5-receptorer har nogen betydning for menneskers helbred. Det tyder indtil videre ikke på, at der er nogen forskel.

Derudover undersøger han også, hvilken betydning receptoren har. Det sker ved at stimulere celler i laboratoriet med kemokinernes signaler. Det ser ud til, at CCR5 fungerer som en motorvej, der fører direkte ind i cellen. Og det ser ud som om, der ikke er nogle problemer i at blokke den eller slå den ud med et lægemiddel, som er fri for de bivirkninger, vi kender fra proteasehæmmere og nukleosid-analoger. Man lever tilsyneladende fint uden CCR5, fordi andre kemokin-receptorer overtager dens opgave, siger Jesper Eugen-olesen.

 

Kilde: KursHiv 1/Februar 1998/5.årgang

 

---