Indledning      Glucoseregulering     Diabetes I      Diabetes II     Behandling      Diskussion

Diabetes type I er i sit sygdomsforløb meget forskellig fra diabetes type I. Det er en autoimmun sygdom, som bevirker, at b -cellerne i pancreas langsomt nedbrydes, se figur 7. De ramte mister derved evnen til at syntetisere insulin og evnen til at regulere deres blodsukker.

 

Figur 7. Disse billeder er taget fra mus. Til venstre ses b -celler i de langerhanske øer i en normal pancreas. b -cellerne er farvet brune, og a -cellerne, som er fyldte med glucagon, er sorte. Til højre ses de langerhanske celler fra en pancreas, som er udsat for en autoimmunreaktion i forbindelse med diabetes 1. b -cellerne er forsvundet, mens a -cellerne ligger tilbage. (Janeway og Travers)

 

Det er en alvorlig sygdom, som i ubehandlet har døden tilfølge. De første tegn på diabetes type I er et forhøjet blodsukker, som hurtigt følges af andre alvorlige komplikationer. Disse komplikationer inkluderer at kapilærerne og arteriolerne i nyrerne, hjernen, hjertet, de nedre ekstremiteter og retina indsnævres som følge af, blodets høje indhold af glucose. Derudover ses en accelereret artherosclerosis af de store arterier, som påvirker blodomløbet i lemmerne, hjertet og hjernen. Disse sekundære symptomer kan i sidste ende være livstruende. (MacLaren og Atkinson)

Risikoen for at erhverve sig diabetes type I er ulige fordelt i verden, idet der findes flest tilfælde på den nordlige halvkugle i forhold til den sydlige (MacLaren og Atkinson). De fleste tilfælde findes i Nordeuropa, hvor Finland har flest, 1-1½% af befolkningen. Dette tal falder, jo længere ned gennem Europa man kommer og falder yderligere i tropiske egne (Tisch og McDevitt). I Danmark er procenten på ca. 0,4%, ca. 20.000 af hele befolkningen, som lider af diabetes 1 (Novonordisk, hjemmeside).

En forklaring på den observerede forskel kan være variationen i den genetiske arv. For eksempel varierer MHC generne. Human leukocyte antigen (HLA) allerne HLA-DRB1 og -DQA1/B1, DR og DQ er forskellige gener, som koder for MHC, hvor A1og B1 er forskellige alleler. Den genetiske forskel kan dog ikke forklare hele forskellen. Observation af immigranter kommende fra lande med lav udbredelse af diabetes 1, f.eks. japanere, som bosætter sig i USA, har vist en højere tendens til at udvikle diabetes type I. Disse observationer skal dog tages med forbehold, da de måske kun er et tegn på en bedre diagnostisk rapportering (MacLaren og Atkinson).

Genetiske fejl er helt sikkert en del af forklaringen på udviklingen af diabetes type I, men flere og flere observationer giver også vores miljø en del af skylden.

En anden tendens, som er blevet observeret, er sæsonvariationer i erhvervelsen af diabetes type I. Flere får sygdommen om efteråret og om vinteren end forår og sommer. Der observeres flere mikrobielle infektioner hos mennesker i efterårs- og vinterperioden end i forårs- og sommerperioden, og det kunne tænkes, at der er vira eller bakterier involveret i udbruddet (MacLaren og Atkinson).

Det menes at nogle bakterier og vira har peptidstykker, som ligner nogle af b -cellernes. Det kunne f.eks. være Coxsackie virus, tabel 2.

Tabel 2. GAD, glutamic acid decarboxylase, GAD¹ har også homologi med proinsulin. Carboxypeptidase virker i forbindelse med af proinsulin til insulin se figur 2. (MacLaren og Atkinson)

I undersøgelser med patienter med begyndende diabetes type I er der observeret øget frekvens af T-celler, som er rette mod GAD proteinet. GAD sidder blandt andet på overfladen af b -celler. Der er blevet fundet en homologi på 18 aminosyrer mellem GAD og P2-C, et peptid på Coxsackie B virus. Denne sekvens kan "forvirre" vores immunforsvar til at tro, at noget af vores eget, GAD, pludselig er fremmed. I vores immunforsvar vil især cytotoksiske T-celler (T_C-celler) men også B-cellernes antistoffer begynde at nedkæmpe celler inficeret med det fremmede virus, og b -celler med GAD på overfladen. Der vil opstå en autoimmun reaktion mod GAD proteinet. Da b -cellerne har mange GAD proteiner i deres plasmamembran, vil det betyde, at vores immunforsvar begynder at nedbryde disse. Jo flere b -celler der forsvinder fra vores pancreas, jo mindre insulin produceres der. I sidste ende, når alle b -celler er blevet nedbrudt, opstår der en fuldstændig insulinafhængig diabetes type I.

Hos patienter med udviklet diabetes type I er der også blevet observeret antistoffer mod andre dele af vores b -celler. I over ~50% af tilfældene er der registreret antistoffer mod insulin, i 60% af tilfældene er der fundet antistoffer mod to fragmenter med molekylmasserne 37 og 40 kDa, som menes at stamme fra fosfatase IA-2. Yderligere er der fundet antistoffer mod et Heat Shock Protein, HSP60. Alle disse elementer indgår på et eller andet tidspunkt i glucosereguleringen, og antistoffer mod disse kan være med til at udvikle diabetes type I. (Tisch og McDevitt)

I thymus sker der en frasortering af T-celler, som binder til kroppens egne peptider. Det sker ved en positiv selektion, hvor T-celle receptoren (TCR) sammenlignes med mange MHC molekyler, og derefter ved en negativ selektion, hvor TCR sammenlignes med peptider fra kroppens egne proteiner. Præsentationen af peptiderne sker ved hjælp af MHC. Nogle T-celler undgår dog den negative selektion af forskellige årsager, og hvis de ikke elimineres ude i kroppen, kan de binde til egne celler og initiere en immunreaktion imod disse. Det er ikke alle proteiner, der er tilstede i thymus, og derfor kommer der nogle selvreaktive T-celler ud i kroppen. Disse T-celler hæmmes udenfor thymus af forskellige kontrolmekanismer. Det er også muligt, at mængden af antigen ude i kroppen er så lille, at den overses af de få potentielle T-celler, der kan reagere med peptiderne. Hvis man i sådan et tilfælde pludselig udsættes for store mængder af antigenet eller et stof, der ligner antigenet, kan det autoimmunologiske respons uden hindring startes (Janeway og Travers).

Ridgway & Fathman foreslår, at en substitution af en aminosyre i MHC II DQ eller i MHC II DR kan forøge enkelte T-cellers chance for at undslippe den negative selektion. Dette sker ved at MHC II og eget peptid ikke bindes så stærkt til hinanden. Konkret er det vist, at en substitution af Asp₅₇ med serin, valin eller alanin er korreleret med diabetes 1 både hos NOD-mus (Non Obese Diabetic) og hos mennesker. Ifølge Aviditetsmodellen (Ridgway og Fathman) om selektionen af T-celler, er det aviditeten, som bestemmer om T-cellerne bliver frasorterede. Aviditeten mellem T-cellen og den antigenpræsenterende celle (APC) bestemmes af to ting: Bindingen mellem MHC og peptidet og TCRs affinitet overfor MHC:peptidet. Som følge af aminosyresubstitutionen bliver bindingen mellem peptidet og MHC forringet, hvilket betyder at T-cellerne kan binde godt til MHC:peptidet uden aviditeten bliver højere, end hvis MHC ikke havde været muteret. T-celler kan derfor forlade thymus, tiltrods for at de binder godt til MHC:peptid komplekset. Hvordan autoproliferationen og -immunresponset imod dette peptid starter, siger denne teori ikke noget om, men det kunne f.eks. være gennem en infektion, som vi allerede har været inde på.

 Figur 8

 

3.4 Teori om forskydning af T_H1/T_H2 balancen:

Immunforsvaret består blandt andet af T-hjælperceller (T_H-celler), som yderligere kan deles op i T_H1 og T_H2-celler. T_H1-cellernes rolle er først og fremmest at aktivere makrofager og cytotoxiske T-celler (T_C-celler), mens T_H2-cellerne aktiverer B-cellernes produktion af antistoffer. Forskellige typer af infektioner trigger hver deres T_H-respons, hvilket sikrer en effektiv udryddelse af patogener i kroppen. Under normale omstændigheder er det en af de to typer responser, der dominerer under en infektion. Det sker, fordi T_H2-celler udsender cytokiner, som hæmmer T_H1-responset (f.eks.IL-10, interleukin-10), mens T_H1-celler udsender cytokiner, der hæmmer T_H2-responet (f.eks. INF-l , gamma-interferon).

Man har hos mus og mennesker iagttaget, at visse autoimmunsygdomme følges med en uligevægt i T_H1/T_H2-fordelingen. Derfor forestiller man sig, at det samme kan være tilfældet for diabetes 1.

Man har undersøgt hvorledes afstødningen af b -cellerne foretages; om det er et T_H1- eller et T_H2-respons, der forårsager diabetes 1. Det viser sig, at b -cellerne nedbrydes af T_C-cellerne, og at antistoffer kun findes i mindre mængder. Det er derfor nærliggende at konkludere, at T_H1/T_H2-balancen hos diabetikere er forskudt mod en overvægt af T_H1-celler (Heurtier og Boitard), og det er faktisk foreslået, at en substitution af Asp₅₇ i MHC II har en tendens til at aktivere T_H1-responset fremfor T_H2-responset (Tisch og McDevitt).

Hvis dette er sandt, er det måske muligt, at påvirke T_H1/T_H2-balancen, enten kunstigt ved gennem insprøjtninger at give diabetikere cytokiner til påvirkning af et T_H2 respons, eller ved at give antistoffer imod cytokiner fra T_H1 eller ved at påvirke kroppen til selv at ændre T_H1/T_H2-balancen. Man har fundet ud af, at hvis man tilsætter antigener gennem kosten, sker der en øget ekspression af T_H2 cytokiner, og man kan således påvirke T_H1/T_H2-balancen mod et T_H2-respons. Det er fordi immunforsvaret primært reagerer med antistoffer mod antigener optaget gennem føden. Der er lavet forsøg med NOD-mus, hvor man har givet dem f.eks. insulin eller GAD gennem kosten og set, at diabetes 1 blev forhindret i disse tilfælde. Dette har interessante perspektiver for den fremtidige behandling, men det er også interessant, fordi mange undersøgelser tyder på, det ikke er insulin, der er antigenet for autoimmunresponset (Janeway og Travers).