Indledning      Glucoseregulering     Diabetes I      Diabetes II     Behandling      Diskussion

4. Diabetes type II

I det foregående har vi beskrevet den generelle regulering af glucose. På grundlag heraf kunne man fristes til at tro, at bare det går galt et sted i denne kaskade, vil det forårsage en grad af insulinresistens. Det er dog ikke i overensstemmelse med virkeligheden. Det har vist sig, at signalvejen er meget mere kompleks end først antaget. Ved forsøg har man fundet ud af, at hvis man fjerner en vigtig komponent i syntesevejen, giver det ikke anledning til insulinresistens. Derimod ses det, at hvis en komponent fjernes, er der ofte en anden, der vil overtage dens funktion (Maassen og Ouwens). Man mener derfor, at der skal opstå flere fejl, før man udvikler diabetes type II. Matthews og Clark har beskrevet, at der i forbindelse med diabetes type II opstår fejl både i b -cellernes og i target-cellernes glucosefølsomhed.

Antagelsen om, at der skal opstå en fejl i b -cellerne, før man udvikler diabetes type II, bygger på, at diabetikere har en højere glucosekoncentration i blodet end raske mennesker. Her skulle man tro, at b -cellerne ville reagere på denne høje koncentration ved at øge insulinudskillelsen, således at der hurtigt ville ske et fald af blodsukkeret. Dette sker imidlertid ikke tilfældet under fremskreden diabetes type II, hvorfor der må opstå en fejl i b -cellernes glucose følsomhed sideløbende med en fejl i target-cellerne. (Mathews og Clark)

Der findes flere forskellige forslag til hvilke fejl i b -cellerne, der kan medvirke til diabetes type II.

Hos diabetes type II patienter finder man en højere koncentration af proinsulin i blodet end hos raske personer. Proinsulin kan aktivere insulinreceptoren, men kan kun give et respons på 10% sammenlignet med insulin. Når der er en større mængde proinsulin tilstede, er der en mindre mængde insulin tilstede, hvilket bevirker, at insulinreceptorerne stimuleres mindre. Dette kunne resultere i, at target-cellerne modtager et svagere respons.

Ændringen i mængden af proinsulin kan skyldes forskellige ting. Steroidhormoner påvirker gen ekspressionen af mange forskellige faktorer, og dette kan tænkes at føre til ændret processering af preproinsulinet. Ændrede forhold i vesiklerne, for eksempel en stigning i pH eller et fald af [Ca²⁺], kan føre til at insulin ikke dannes, fordi endopeptidaserne, der skal klippe i propeptidet, ikke er aktive under høj pH eller lav [Ca²⁺ ].

En anden årsag til at b -cellerne kunne være defekte er, at glucosekoncentrationen i blodet når at blive så høj, at den ikke længere kan reguleres af b -cellerne, på grund af en desensitivering, som bevirker, at cellernes følsomhed overfor glucose sænkes. Der er dog ikke evidens for denne teori, idet man har prøvet, at udsætte b -celler for to dages konstant høj glucose påvirkning og som følge deraf har set, at b -celle responset rent faktisk øges af denne påvirkning. (Mathews og Clark)

Endelig nævner Matthews og Clark amyloid aflejringer i b -cellerne, som ses hos mere end 90% af alle diabetes 2 patienter. Det er dog kun ganske få af diabetes type II patienternes b -celler, der indeholder disse aflejringer (ca. 1%). Det er givet, at denne ene procent bliver ødelagt, men det er næppe en årsag til, at man udvikler diabetes type II.

Det er observeret, at vægten af b -cellerne er mindre hos diabetes type II patienter end hos raske (Kahn). Der mangler stadig en god begrundelse for ændringen af b -cellerne hos diabetes type II patienter. Vi synes dog, at det i denne sammenhæng er interessant, at Kahn for ca. et år siden postulerede, at hvis man foretager en enkelt mutation i et enkelt gen - IRS-2 -, sænkes b -cellernes replikationsevne, neogenese og/eller apoptosehyppigheden stiger (Kahn). Man kan derfor forestille sig at en fysiologisk ændring/inaktivering af IRS-2, har betydning for b -cellernes funktion.

Efter insulin er blevet syntetiseret i b -cellerne og udskilt til blodet, vil insulin sætte sig på receptoren. Ved denne aktivering er der mange steder, det kan gå galt

Den første tanke, der slår ned i folk, der interesserer sig for at afdække årsagerne til diabetes type II, er, at det nok er mutationer i receptoren, der fører til udviklingen af diabetes type II. Der er dog sandsynliggjort, at det ikke er dette, der fører til insulinresistens (Maassen og Ouwens). Selvfølgelig kan man forestille sig, at det er mutationer, der gør en person insulinresistent, men det kategoriseres som undertyper af diabetes 2 (Kahn).

En anden forandring i receptoren, som forårsager diabetes type II, kunne være at receptoren bliver fosforyleret, og det er faktisk vist, at en høj glucosekoncentration medfører, at insulinreceptoren fosforyleres af protein kinase C. Som følge af disse serin (threonin) fosforyleringer får insulinreceptoren en nedsat tyrosinkinase aktivitet (Maassen og Ouwens). Hvis mængden af protein kinase C hele tiden er forhøjet, kan dette altså medføre en nedsat funktion af receptorkinasen, hvilket bevirker, at autofosforyleringerne af insulinreceptoren eller fosforyleringerne af IRS nedsættes. Det kan dermed have indflydelse på diabetes 2 stadiet (Lee og Pilch).

Ved diabetes type II nedsættes antallet af receptorer, hvilket forværrer lidelsen (Maassen og Ouwens).

Det har også vist sig, at kompositionen af insulinreceptoren ændrer sig under diabetes type II. Under normale omstændigheder består den som før nævnt af to ens a b -dele, men forsøg har vist, at den ene del kan udskiftes med en tilsvarende del fra en IGF-1 receptor. Insulins binding til hybridreceptorerne er nedsat i forhold til de normale receptorer (Alberts et al.). En italiensk forskergruppe (Federici et al.) har fundet ud af, at diabetes type II er korreleret med forekomsten af hybridreceptorerne i fedtvæv. Der forekommer flere hybridreceptorer hos diabetes type II patienter end hos raske, og disse receptorer har en ringere insulinbinding end normale receptorer. Samtidig skal man være opmærksom på, at fedtvævet kun er ansvarlig for 5 % af glucoseomdannelsen, så man må undersøge, om det samme er tilfældet i muskelceller.

Der er blevet observeret to isoformer af receptoren, og den alternative splicing form har en lavere affinitet for insulin end den almindelige receptor. Hvis fordelingen af de to isoformer ændrer sig, kunne det derfor have betydning for insulinresponset. Det er derfor undersøgt, om der er en anden fordeling af insulinreceptorer hos diabetes typeII patienter. Der er lavet forsøg, der både be- og afkræfter denne teori (Lee og Pilch). Hvis fordelingen skal have nogen betydning, må man huske på, at den skal ændres med alderen, fordi det jo først er i de senere år, at man udvikler diabetes type II (Maassen og Ouwens).

I forbindelse med eksponering af Glut 4 til plasmamembranen, skal IRS-1 og-2 aktivere kaskaden, hvori PI3-kinase indgår. Ved forsøg med mus, som har fået en fedtrig kost, er der observeret ændringer i forbindelse med IRS-1 og PI3-kinase. For det første ses en tilbagegang i fremstillingen af IRS-1 og PI3-kinase i fedtvæv. Der er desværre ikke blevet undersøgt for denne tilbagegang i muskelvæv. Derimod er der i flyndermuskelen (soleus musklen) observeret et fald på 36 % af PI3-kinases aktivitet. Samtidig med at protein ekpressionen af p85 og p110 er den samme. I den sidstnævnte forklaring kunne det altså tyde på, at der er noget galt med IRS-1´s aktivering af PI3-kinase, eller den måde de to subunits sammenkobles på. (Zierath et. al.)

Vi nævnte før, at en punktmutation i IRS-2 ville forårsage et fald i b -cellernes overlevelse, og fordi IRS-2 også er en vigtig faktor i target-cellerne, ville en ødelæggelse af IRS-2 medføre diabetes 2, idet IRS-1 ikke kan kompensere for IRS-2.

Glut 4 er, som før beskrevet, en meget vigtigt komponent i muskel-, fedt- og leverceller til nedreguleringen af glucose i blodet. Det er derfor også meget nærliggende at undersøge denne enhed for forandringer i forbindelse med diabetes type II. Glut 4 er, som før beskrevet, en glucosetransportør, som ved forøget blodsukker bliver transporteret fra vesikelmembraner i cytoplasmaet til plasmamembranen i muskel-, fedt- og leverceller. Denne aktivering sker enten via insulinreceptoren, IRS 1-2, PI3-kinase, PKB og Rab4 (Shepherd et. al.) eller ved hjælp af øget calcium under muskelkontraktion (Zierath et. al.).

Fysiologiske forandringer i Glut 4, menes at være essentielle i udviklingen af diabetes type II. En nedreguleringen af Glut 4 glucosetransportørerne kan ske som følge af en forandring hvor som helst i kaskaden: Insulin ® Insulin receptor ® IRS ® PI3-kinase ® PKB ® Rab4 ® Glut 4 (se figur 6) (Zierath et. al.). Man har lavet forsøg med rotter, som er blevet genetisk manipulerede eller fodret med en fedtholdig kost, så en begyndende diabetes type II registreres. Disse forsøg har vist en forskel mellem antallet af Glut 4 transportører i fedt- og muskelceller. Der er blevet målt på det totale antal Glut 4 i cellen, altså både dem i plasmamembranen og dem i vesiklerne. I fedtceller er der observeret en nedregulering af Glut 4 transportører, mens der i samme forsøg for muskelceller ikke blev observeret nogle ændringer. Ud fra dette kan det konkluderes, at der er noget, som nedregulerer Glut 4's genekspression i fedtceller, men ikke i muskelceller. (Kahn)

Tiltrods for at der ikke ses nogen tilbagegang i antallet af det samlede antal Glut 4 enheder i muskelceller, ses der en nedregulering af glucose optagelsen. Det kunne tyde på, at der i muskelceller enten er en fejl i transporten af Glut 4-vesikler fra cytoplasmaet til plasmamembranen eller måske i sammenkoblingen af Glut 4 enheder med plasmamembranen. Der sker ikke en ordentlig fusionering, og derved mistes eller nedsættes funktionen af Glut 4 transportsystemet. En anden mulighed er at der kan være noget galt med translationen eller glycosyleringen af Glut 4. Det kan udarte sig i at dens konformation ændres, og deraf ikke fungerer optimalt under overførelsen af glucose. (Zierath et. al.)

Nedregulering af Glut 4 i fedtceller i forhold til muskelceller er også observeret hos mennesker med diabetes type II (Kahn).

Den samme nedsatte effekt af Glut 4 transportørerne er ikke set i forbindelse med muskelkontraktion. Aktivering af Glut 4 ved muskelkontraktion foregår gennem en anden og meget kortere reguleringsvej, som åbenbart ikke påvirkes af øget fedtindtagelse (Zierath et. al.). Eftersom aktiveringen af Glut 4 gennem muskelkontraktion ikke bliver påvirket, har man ved forsøg med motion prøvet at se, om motion øger antallet af Glut 4 glucosetransportører i plasmamembranen (Kahn). 12 diabetikere blev sat på en cykel 4 gange om ugen i 3 måneder ved en belastning på 50-70% VO_{2 max}. I 9 ud 12 tilfælde sås 60% øgning af Glut 4 ekspressionen i knæbøjeren (vastus lateralis). Den øgede tilgang af Glut 4 bevirkede en moderat fremgang i glucosetolerancen og glycogendeponering. (Kahn)

Indtil videre har vi i vores opgave først og fremmest beskæftiget os med reguleringen af blodsukkeret, og dermed hvad der ligger til grund for, at man får diabetes type II. Idet følgende vender vi opmærksomheden mod de fysiologiske konsekvenser, diabetes type II har både på kortere og længere sigt.

På kortere sigt medfører det tørst, træthed, vægttab eller et forhøjet blodtryk, som kommer, fordi kroppen har problemer med at nedregulere glucosemængden. Det høje blodsukker virker osmolytisk, hvilket vil sige, at cellerne dehydreres. Nyrerne udskiller de høje mængder glucose i urinen, og der er derfor store vandladninger og tørst forbundet med diabetes type II. Når glucosen tabes i urinen, medfører det træthed og vægttab. (Novo Care)

De sene konsekvenser af forhøjet blodsukker er nyresvigt, ødelæggelse af nervebanerne, nedsat syn, og dårligt blodomløb pga. af åreforkalkninger (atherioschlerosis).

Mikroangiopati, som betyder fortykkelse af basalmembranen i arterioler og kapillærer, forårsages af et forhøjet glucoseindhold i blodet. Det medfører nedsat syn, nerve- og nyrefunktion hos diabetes type II patienter. (Petersen og Pedersen)

Det er meget omdiskuteret, hvorfor der sker en forkalkning af blodårene, men man mener, at det er den ændrede lipidmetabolisme, især den ændrede lipoproteinprofil, der forårsager at 80 % af alle tilfælde af sukkersyge følges af åreforkalkning (Petersen og Pedersen). Det er en følgesygdom, man bestemt ikke kan ignorere.

Normalt virker insulin ikke kun på reguleringen af blodsukkeret, men ligeledes på lipidmetabolismen. Insulin stimulerer omdannelsen af frie fedtsyrer til triglycerider og hæmmer den modsatrettede proces (Shits et. al.). Insulinresistensen medfører derfor, at der forekommer flere frie fedtsyrer i blodet. Udover dette, sker der som følge af diabetes 2 også en ændring i håndteringen af lipoproteinerne. Det bevirker, at der opstår en række anormaliteter i lipoproteinprofilen hos diabetes 2 patienter: der forekommer et højere indhold i blodet af HDL- og især LDL-partikler med et lavt kolesterolindhold (forkortelserne står for high- og low density lipoproteins). Dette lave kolesterolindhold i blodet er anderledes fra andre mennesker med risiko for åreforkalkning. De har en høj koncentration af de kolesterolrige LDL-partikler i blodet, som menes at være en væsentlig risikofaktor for åreforkalkninger.

Opmærksomheden er rettet mod LDL, fordi det let oxideres, og den oxiderede form kan binde til makrofagers bredspektrede scavenger receptor (Petersen og Pedersen). Hvis der kommer en skade i endothelet, vil der blive tiltrukket makrofager, som ophobes omkring skaden og virker sårhelende. Under denne operation er der fare for, at makrofagerne optager de oxiderede LDL-partikler. Når makrofagerne fyldes med lipoproteiner, ændrer de form og kaldes nu for skumceller. De er ikke længere istand til at forlade karvæggen, og der sker derfor en aflejring i den. Dette er kun et problem, når der akkumuleres makrofager i store koncentrationer på afgrænsede områder i karvæggene. Hos diabetes 2 patienter kan man forestille sig, at den ændrede LDL-partikel kan blive optaget af scavenger receptoren, som vil føre til dannelsen af skumceller.