Indledning      Glucoseregulering     Diabetes I      Diabetes II     Behandling      Diskussion

Tiltrods for at diabetes type II har været kendt i mere end 4000 år, er forståelsen af sygdommen dog stadig begrænset. Det er en meget kompleks sygdom, der tiltrods for ihærdig forskning endnu ikke er fundet en specifik årsag til. For at forstå sygdommen er det vigtigt først at forstå den normale glucoseregulering, for derefter at undersøge diabetikernes afvigelser derfra. Vi vil i den følgende diskussion kun komme ind på mulige forklaringer af diabetes type II, da det er denne, vi primært har beskrevet i det foregående.

Vi har allerede i vores gennemgang af glucosereguleringen været inde på, om diabetes type II er genetisk eller miljømæssigt betinget. Det ses, at 80 % af alle type II diabetikere er overvægtige, hvorfor det er nærliggende at drage den konklusion, at det overvejende er fedme, der forårsager diabetes type II. Fedme skyldes i høj grad folks livsstil: Om de dyrker motion, og hvordan deres kostvaner er. Disse to faktorer har ændret sig de sidste årtier. Det er almindeligt, at man spiser for store mængder fedt og i det hele taget spiser mere, end man forbrænder. Mange mennesker bevæger sig mindre i dagligdagen: De har stillesiddende jobs og dyrker for lidt motion i fritiden. Det er også almindeligt at spise hyppige måltider og meget slik, der er let nedbrydeligt sukker. Dette betyder, at b -cellerne mange gange i løbet af dagen skal reagere på pludselige udsving i blodsukkeret. b -cellerne er designet til at reagere på disse pludselige udsving, men samtidigt er det vigtigt, at kroppen kommer ind i fasteperioder, hvor der bruges af energidepoterne. Hvis kroppen ikke udsættes for disse perioder, kunne man forestille sig, at b -cellerne som følge af den kontinuerte aktivitet med tiden bliver stressede. Det kunne tænkes, at stressning af b -cellerne kunne føre til inaktivering af disse og dermed være med til at forårsage diabetes type II.

En ting, som taler imod, at denne teori skulle være hele årsagen til diabetes type II, er at diabetes type II er en sygdom, som registreres allerede i 5-10 års alderen (Diabetesforeningen). Dette må betyde, at der enten er en miljømæssig påvirkning, der spiller ind tidligt i livet, eller at man er genetisk anlagt til at få sygdommen, og det er ens livsstil, der i større eller mindre grad afgør, om man bliver syg. I 5-10 års alderen kan der registreres en begyndende insulinresistens, men b -cellerne kan sagtens opveje denne resistens ved blot at udskille lidt mere insulin (Diabetesforeningen). Således er et forhøjet niveau af insulin et tidligt tegn på, at man kan/vil udvikle diabetes type II. I denne teori er der altså ikke sket en fejl i b -cellernes insulinproduktion endnu, men derimod i target-cellernes respons på insulin. Vi forestiller os, at b -cellerne i mange år kan opveje target-cellernes fortsatte nedsatte følsomhed overfor insulin, men at de med tiden ligesom i den første teori ødelægges som følge af en forlænget stressperiode. Vi har valgt at afbilde denne teori skematisk:

 

Figur 10

I de første mange år vil target-cellernes følsomhed for insulin gradvis nedsættes, men man er ikke klar over, om man senere i livet vil udvikle diabetes type II, fordi b -cellerne hele tiden kompenserer for den nedsatte følsomhed ved at secernere mere insulin. Denne kompensering vil stå på de første mange år, men på et tidspunkt vil b -cellerne ikke længere kunne udligne den øgede insulinresistens, og deres insulinsekretion falder. Her vil man på grund af utilpashed ofte blive opmærksom på sin sygdom, gå til læge og få ordineret en omlægning af ens kost og motionsvaner. Dette medfører, at blodsukkeret nedsættes og target-cellernes følsomhed overfor insulin øges. b -cellerne bliver stadig mere og mere ineffektive, og som følge deraf er kost og motion efterhånden ikke nok, og der gives nu tabletbehandling.

Som det ses til sidst på figur 10 er b -cellernes insulinsekretion næsten eller helt væk, og nu kan en behandling kun ske med insulin. Det sygdomsforløb, vi her har diskuteret, er i høj grad genetisk bestemt, fordi forandringer i kroppen starter i en tidlig alder.

Der findes mange overvægtige med diabetes type II. Det er derfor sandsynligt, at tiltrods for, at man er genetisk disponeret for diabetes type II, er det ikke sikkert, at det nogen sinde kommer til udtryk. Der er noget, som skal påvirke sygdommen, og det kunne f.eks. være fedme.

I forbindelse med diabetes type II er der observeret mange fysiologiske ændringer, som måske skyldes fedme.

I target-cellerne har vi gennemgået nogle forandringer, som menes at være korreleret med diabetes type II. Følgende fejl er observeret: mutationer i insulinreceptoren, protein kinase C´s fosforylering af receptoren, en øget hybridsammensætning, en ændret fordeling af de to receptor isoformer, mutationer i IRS-1 og IRS-2 samt fejl i glut 4´s inkorporering i plasmamembranen.

Mutationer i insulinreceptoren vil være tilstede allerede fra fødslen, men vil åbenbart først give sig til udtryk sent i livsforløbet hvorved en øget insulinresistens opstår. Hvis der er en medfødt mutation, må den være af en sådan art, at kroppen i mange år kan kompensere for den, og først senere i diabetesforløbet komme til udtryk.

Vi har i vores opgave nævnt, at PKC under høje blodsukkerkoncentrationer er aktiv og forårsager inaktivering af insulinreceptoren. Inden PKC bliver aktiveret, befinder den sig i cytoplasmaet, men idet den aktiveres, indsættes den i membranen. Det vil sige, at der skal ske en intracellulær ændring, inden PKC kan aktiveres. Denne aktivering sker ved hjælp af Ca²⁺, diacylglycerol og en interaktion med plasmamembranen. Enten aktiveres nogle af disse af høj glucosekoncentration, eller også aktiveres PKC af glucose på en anden måde. Sandsynligt er det i hvert fald, at glucose skal ind i cellen, og det er denne transport, PKC hæmmer gennem en fosforylering af insulinreceptoren. IRS aktiveres mindre, og færre Glut 4'ere inkorporeres i plasmamembranen. Der kommer altså mindre glucose ind i cellen, og PKC aktiveres svagere. Vi forestiller os altså, at PKCs effekt på insulinreceptoren er selvregulerende, og vi synes på baggrund af dette, at det ikke virker sandsynligt, at det er PKC, der medfører insulinresistens.

En øget hybridsammensætning mellem insulinreceptoren og IGF-1 receptoren er også observeret i fedtceller. Dette bevirker en nedsat insulinfølsomhed, og kunne være med til at forværre en begyndende insulinresistens i fedtceller. Hvis den samme observation ses i muskelceller, kan man forestille sig, at insulinresistens i disse delvis kan skyldes en forhøjet hybridekspression. Om dette er tilfældet ved vi ikke.

I target-cellerne har man iagttaget, at de to isoformer af insulinreceptoren har forskellig insulinfølsomhed. Det vil sige, at der hos diabetikere skal være en ændring i det enzym, der foretager denne splicing, hvorved fordelingen af de to isoformer forskydes. Man kunne forestille sig, at det er en ændring i dette enzyms aktivitet, der gør at fordelingen forskydes hen imod en større mængde receptorer med lav affinitet for insulin. Vi forstiller os, at ændringen f.eks. kunne forårsages af en ændret pH.

Det har yderligere vist sig gennem forsøg med mus, som har fået en fedtholdig kost, at IRS-1's aktivering af PI3-kinase falder. Dvs. at signalet til inkorporering af Glut 4 i plasmamembranen ikke kan finde sted. Det vil altså sige, at fedt på en eller anden måde påvirker f.eks. en konformationsændring af IRS.

Forsøg har vist, at IRS-1 ikke kan erstatte IRS-2, hvilket betyder, at IRS-2 er essentiel i glucosereguleringen. Man kan forestille sig punktmutationer inaktiverer IRS-2 fuldstændigt eller delvist. Hvis den inaktiveres fuldstændigt, må man forvente et stop i glucoseoptagelsen. I forsøg med IRS-2 knock-out mus, blev der alligevel registreret en glucoseoptagelse (Kahn), hvilket kan tyde på, at andre faktorer udover IRS-1 og IRS-2 kan regulere signalvejen til Glut 4 translokation. Man kan forestille sig, at IRS-2 fungerer godt nok under normale omstændigheder, men hvis der er nogle ydre faktorer, der ændrer sig, vil det kunne forårsage hel eller delvis nedsættelse af reaktionen på insulinreceptoren. Denne ændring er sandsynligvis forårsaget af en forøget fedtkoncentration i blodet, men hvordan dette vil påvirke den indre del af cellen, står os ikke klart.

Glut 4 er det sidste led i signalvejen. Det er derfor her, man ser en akkumulation af alle de fejl, der måtte være opstået i signalvejen. Disse fejl fører alle til, at Glut 4s inkorporering i plasmamembranen sænkes. Signalvejen er endnu ikke fuldtud afdækket, men hvis der ikke er tale om fejl i receptoren eller i IRS, er det længere henne i forløbet, f.eks. PKB eller Rab4, eller i selve indsættelsen af Glut 4 i plasmamembranen. Det er nærliggende at tro, at fedme kunne forårsage en ændring af lipidsammensætningen i plasmamembranen, men Zierath et al. modsiger dog dette. Hvis det ikke er tilfældet, er det nok nærmere selve fusionen, det er galt med. Eftersom mekanismerne bag denne indsættelse endnu ikke er forstået helt, har vi svært ved nærmere at forestille os hvor fejlen findes i inkorporeringen.

Vi anser det ikke som sandsynligt, at det er receptoren, der er noget galt med. Insulinreceptoren er en central enhed i mange forskellige signalveje i cellen. Hvis der sker en fejl i receptoren, ville det forårsage at flere cellefunktioner bliver ødelagt. Dette faktum sandsynliggører at fejlen sker relativt sent i forløbet.

Efterhånden som kroppen har været insulinresistent i mange år, opstår der fejl i b -cellerne, hvilket gør, at diabetes type II kan dianosticeres. Fejlene i b -cellerne kan være mange.

Vi har i vores opgave foreslået, at det kunne være en fejl i klipningen af proinsulin til insulin. Hos diabetes type II patienter er der observeret en øget frigivelse af proinsulin til blodet. En spændende hypotese angående årsagsforklaringer af diabetes type II, er at denne ændrede klipning både kan forårsage nedsat reaktion i target-cellerne og en nedsat frigivelse af insulin fra b -cellerne. Der frigives mere proinsulin og dermed mindre insulin fra b -cellerne, og target-cellerne er ikke så følsomme overfor proinsulin, som insulin er. Hvis dette er årsagen til diabetes type II , vil det sige, at man i løbet af livet skal ændre sin carboxypeptidaseaktivitet. Det kunne f.eks. være en fejl i funktionen af vesikelpumpen eller et problem med indsættelsen af pumperne i de proinsulinholdige vesikler. Det vil bevirke, at koncentrationen af protoner eller af calcium blev ændret i de proinsulinfyldte granula.

Det er foreslået af Matthews og Clark, at en ændret hormonproduktion af steroidhormoner kunne medføre ændringer i gentransskriptionen af stoffer, der netop kontrollerer omdannelsen af proinsulin til insulin. Hos mænd og kvinder ændres steroidproduktionen i puberteten, og hos kvinder i menopausen, mens ændringen for mænds vedkommende kommer ca. 10 år senere. Hvis det er steroidhormonerne, der forårsager diabetes type II hos normalvægtige, skulle man tro, at diabetes type II enten ville blive forårsaget allerede i teenageårene eller sent i livet. Hvis det skulle være den sene hormonændring, som er med til at forårsage diabetes type II, ville det for mænds vedkommende først give sig til udtryk i 60 år alderen. Dette er senere end hvad man har observeret, og derfor anser vi ikke denne forklaring, som en mulighed.

Steroidhormoner kan være en mulig forklaring på diabetes type II, hvis den igangsættes i puberteten.

Vi ved, at overvægtige har en forhøjet udskillelse af steroidhormoner. Dette kan være, at denne forhøjede koncentration i forhold til normalvægtige, er årsag til den forandrede gentransskription, og derved udvikling af diabetes type II.

I b -cellerne kan man yderligere forestille sig en forringelse af Glut 2, hvilket bevirker en nedgang i metabolismen af glucose. Dette giver en lav ATP/ADP ratio og derved ingen lukning af K⁺-kanalen. Det medfører, at cellen hele tiden vil være hyperpolariseret, og åbningen af Ca²⁺-kanalen kan ikke finde sted. Insulingranulaene kan derved ikke indsættes i membranen. Hvis dette er tilfældet, er det nemt at forestille sig, at sulfonylurinstoffer ville kunne opveje denne fejl. Det kan tænkes, at høje glucosekoncentrationer som følge af høj sukkerindtagelse, igennem et helt liv, forårsager en desensitivering af Glut 2. Andre fejl tidligt i signalkaskaden kan også tænkes at forekomme. Hele tiden skal man dog huske på, at der skal være tale om et problem i cellerne, der kan blive forværret af fejlernæring.

Sulfonylurinstoffer virker som sagt ved at lukke K⁺-kanalen, og deraf kan man konkludere, at signalvejen fra K⁺-kanalerne til frigivelsen af insulin fungerer fint hos patienter, der tager sulfonylstoffer, blot den stimuleres nok. Senere i forløbet når tabletbehandlingen ikke længere virker, må der være opstået flere eller én forværret fejl i insulinfrigivelsen. Sikkert er det, at nu er der i hvert fald opstået fejl i eller efter K⁺-kanalen, siden b -cellerne efterhånden bliver inaktiverede under sulfonylbehandling. Sulfonylurinstoffer helbreder ikke, men er en midlertidig hjælp til at overvinde konsekvenserne af insulinresistens.

Der er iagttaget mange forandringer i glucosereguleringen hos diabetikere. Det ser ud som om, at begyndende tegn på insulinresistens allerede ses i en meget tidlig alder, hvilket kunne tyde på at de er genetiske disponeret for at udvikle diabetes type II i en senere alder. Samtidig med dette, er der observeret overvægtighed hos 80 % af type II diabetikere. Det er derfor nærliggende at tro, at der er en korrelation mellem en genetisk disponering og overvægtighed, men præcis hvordan fedt virker ødelæggende på signalvejen, og derved mindsker insulinfølsomheden er ikke forstået.

Der er ikke muligt at helbrede diabetes type II, og behandlingen er et langt stykke af vejen blot ordentlig kost og motion. Disse ting er vigtige for alle mennesker, og en vigtig måde at forebygge diabetes type II på er at holde sig selv sund og rask, slank og i god form. Vi har været inde på, om det er mutationer forskellige steder i signaltransduktionsvejen, der akkumuleres som fejl i aktiveringen af Glut 4. Dette muliggør udbruddet af diabetes type II og det er derfor ikke udelukkende ens livsstil, der gør om man bliver syg. Hvor stor en rolle, den genetiske disponering spiller, er dog uvist. Derfor skal det ikke blive en sovepude for folk at tro, at fordi sygdommen ligger i generne, kan man ikke selv kan gøre fra eller til. Stadig er 80% af dem, der får diabetes type II, overvægtige, og overvægt er tydeligt korreleret med folks livsstil.